I PROTOCOLLI TERAPEUTICI NELLE LEUCEMIE LINFOBLASTICHE ACUTE

La leucemia linfoblastica acuta è una delle emopatie maligne per le quali è stato raggiunto un significativo miglioramento terapeutico negli ultimi anni. Disponendo oggi di tecniche avanzate come la PCR (Polymerase Chain Reaction) si è in grado di individuare anche una cellula leucemica residua su 106 cellule totali. Recenti dati hanno dimostrato nella LLA che […]

17 settembre 2015 Serena
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La leucemia linfoblastica acuta è una delle emopatie maligne per le quali è stato raggiunto un significativo miglioramento terapeutico negli ultimi anni. Disponendo oggi di tecniche avanzate come la PCR (Polymerase Chain Reaction) si è in grado di individuare anche una cellula leucemica residua su 106 cellule totali. Recenti dati hanno dimostrato nella LLA che un livello di blasti inferiore a 10-5 si associa ad una elevata probabilità di guarigione. Pertanto i nuovi protocolli terapeutici, che potrebbero ulteriormente migliorare la prognosi, saranno guidati dall’analisi della Malattia Minima Residua (MMR).

Sarà così valutata la “quantità residua” di leucemia durante il trattamento e questo sarà intensificato proporzionalmente a tali dati.

La polichemioterapia ha avuto un indiscutibile successo nel trattamento delle LLA. Soprattutto il gruppo tedesco (BFM) ed il CCG (USA) hanno dimostrato il valore determinante di una intensificazione post-remissionale della terapia. La polichemioterapia intensificata viene oggi sempre meglio strutturata cercando di personalizzarla a definiti sottogruppi di pazienti ad alto rischio. I moderni protocolli per la terapia delle LLA utilizzano i seguenti farmaci, strutturati in successione come terapia di Induzione, Consolidamento, Reinduzione e Mantenimento:

  • Prednisone,
  • Vincristina,
  • L.Asparaginasi,
  • Methotrexate (basse ed alte dosi),
  • Ciclofosfamide,
  • Adriblastina,
  • Citosina-Arabinoside,
  • 6-Thioguanina,
  • 6-Mercaptopurina,

La terapia della leucemia acuta linfoblastica prevede una fase di supporto con idratazione, alcalinizzazione delle urine, terapia trasfusionale e profilassi e trattamento delle infezioni.

Il trattamento antileucemico specifico, a base di farmaci chemioterapici si articola in una terapia di induzione della remissione, nella profilasi della meningosi leucemica, in una fase di consolidamento della remissione e infine in una fase di mantenimento.

La terapia di induzione: ha lo scopo di ridurre le cellule leucemiche al di sotto del 5% delle cellule midollari: l’ottenimento di tale risultato configura la situazione definita remissione completa ematologia, cioè la normalizzazione morfologica del citoaspirato midollare, del sangue periferico e la scomparsa di ogni obiettività.

Classicamente è condotta con una combinazione di farmaci che include vincristina, prednisone e antracicline (daunoblastina, adriblastina, idarubicina); è comune associare questa triade di farmaci all’uso di L-asparaginasi.
La profilassi meningea è indispensabile, dal momento che i farmaci della terapia di induzione convenzionale non superano la barriera ematoencefalica (santuario immunologico). Una sede importante di possibile infiltrazione leucemica sono le meningi. La profilassi deve seguire immediatamente l’ottenimento della remissione completa; se non viene eseguita vi è un rischio ricaduta meningea superiore al 40% entro i 2 anni. L’irradiazione dei nervi cranici o dell’intero cervello può essere necessaria ed è essenziale per i pazienti ad alto rischio per la localizzazione del SNC (p. es., alta conta dei Globuli Bianchi, alta LDH sierica, fenotipo B-cellulare).

Lo schema classico di profilassi meningea prevede quindi l’utilizzazione di radioterapia craniale e di methotrexate intratecale; il principale effetto collaterale è costituito dalla neurotossicità (tossicità al livello del sistema nervoso centrale) da radioterapia. Altre modalità di profilassi meningea di pari efficacia prevedono l’uso di methotrexate intratecale abbinato o meno ad Ara-C, somministrato a tempi prestabiliti durante l’induzione, il consolidamento ed il mantenimento. Se la profilassi meningea viene eseguita correttamente, la probabilità di una recidiva di malattia al sistema nervoso centrale è ridotta al 10%.

La terapia di consolidamento della remissione: ha la finalità di eliminare la malattia minima residua (non evidenziabile morfologicamente) che persiste al momento dell’ottenimento della remissione completa e che rappresenta la causa delle ricadute. Viene eseguita utilizzando più farmaci come il mitoxantrone la ciclofosfamide, l’ Ara-C e il VP-16.

La terapia di mantenimento viene generalmente eseguita con 6-mercaptopurina e methotrexate , più reinduzioni periodiche con vincristina e prednisone. Il periodo totale di durata della terapia di mantenimento negli attuali protocolli di terapia è di circa due anni. I protocolli attualmente impiegati consentono di ottenere percentuali di remissione completa superiori al 95% nel bambino, dell’80% circa nell’adulto.

La sopravvivenza a 5 anni nei bambini è superiore 60%, mentre negli adulti è di circa il 20-30%. Per un paziente in remissione completa continua da 2,5 anni, il rischio di recidiva dopo l’interruzione della terapia è di circa il 20%; le recidive si verificano solitamente entro il 1°anno. Così, all’interruzione della terapia, la maggior parte dei pazienti può considerarsi guarita.

Uno degli approcci terapeutici alle LLA è il Trapianto di Midollo. Il Trapianto di Midollo va attualmente considerato come Trapianto di Cellule Staminali emopoietiche.

Nelle LAL vi sono indicazioni al trapianto in I° Remissione Completa solo in casi ad alto rischio, ben definiti da caratteristiche prognostiche all’esordio o durante la terapia. Vengono definiti ad alto rischio i pazienti che presentino all’esordio resistenza alla prefase steroidea, alterazioni citogenetiche, età inferiore ad un anno o maggiore di 15 anni, immunofenotipo T, B maturo, Ibrido, globuli bianchi > 100.000, localizzazioni extraemopoietiche.

Diverso è il trattamento della prima o ancor più delle successive recidive. Determinanti sono senz’altro alcune condizioni: numero della recidiva, momento della recidiva (precoce o tardiva), disponibilità o meno di un donatore compatibile intrafamiliare, tipo della recidiva (extra e/o intramidollare). In definitiva il trapianto di cellule staminali va considerato come una terapia in più, che va legata alla necessità di ottenere una significativa percentuale di guarigione non ottenibile altrimenti (anche con l’utilizzo di protocolli chemioterapici più aggressivi).  Nel bilancio va inclusa ovviamente una valutazione del rischio mortalità (non attecchimento, GVHD, infezioni, emorragie, ecc.) insito nella stessa procedura trapiantologica.

Tale rischio, anche se in progressiva via di riduzione, è del ~ 5% per gli autologhi, del ~ 10-15% per gli allotrapianti compatibili sino a superare il 30% per gli allotrapianti con minore compatibilità nell’ambito del sistema HLA (trapianto aploidentico). Un bilancio tra possibilità di guarigione con la sola chemioterapia, possibilità di guarigione col trapianto, rischio di mortalità con la sola chemioterapia e rischio di mortalità con il trapianto guida la scelta che poi sarà avallata o meno da numerosi altri dati biologici, clinici ed etici.

Per fare un esempio ancora una volta la Infant Leukemia può essere paradigmatica: una LAL di età < 12 m, iperleucocitaria, con ALL1 riarrangiamento, e scarsa risposta alla prefase steroidea ha meno del 10% di possibilità di guarigione con la sola chemioterapia e quindi una procedura di trapianto di cellule staminali può essere l’unica chance di guarigione.

Dall’analisi dei risultati ottenuti nelle diverse categorie di rischio con il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e con la sola chemioterapia emerge come il trapianto sia effettivamente vantaggioso in termini di remissioni di lunga durata nel gruppo ad alto rischio, mentre i risultati siano comparabili all’utilizzo della sola chemioterapia nel gruppo a rischio standard.

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