LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Definizione La leucemia acuta mieloide (LAM) è una patologia clonale della cellula staminale emopoietica caratterizzata da proliferazione incontrollata ed arresto della maturazione, con accumulo di cellule mieloidi immature (blasti) nel midollo osseo e soppressione dell’emopoiesi normale. Questo clone può derivare da una cellula già indirizzata verso una linea differenziativi oppure da una cellula immatura che […]

18 settembre 2015 Serena
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Definizione

La leucemia acuta mieloide (LAM) è una patologia clonale della cellula staminale emopoietica caratterizzata da proliferazione incontrollata ed arresto della maturazione, con accumulo di cellule mieloidi immature (blasti) nel midollo osseo e soppressione dell’emopoiesi normale. Questo clone può derivare da una cellula già indirizzata verso una linea differenziativi oppure da una cellula immatura che ancora non ha acquisito caratteristiche specifiche. Le LMA pertanto sono un gruppo fortemente eterogeneo di neoplasie, specchio non solo delle differenti filiere midollari ma anche dei vari gradi di differenziazione delle stesse.

Epidemiologia

L’incidenza della leucemia acuta mieloide aumenta sensibilmente con il crescere dell’età; complessivamente risulta di 2-3 casi ogni 100.000 persone per anno. Le LAM rappresentano circa il 15-20% delle leucemie acute del bambino e l’80% delle leucemie acute dell’adulto.

L’incidenza della LMA aumenta con l’età; è la forma più comune di leucemia acuta negli adulti. La LMA può essere associata a chemioterapia o irradiazione (LMA secondaria).

Patogenesi

Sono stati individuati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di leucemia acuta mieloide, che comprendono fattori ambientali, malattie acquisite, malattie ereditarie.

Fattori di rischio per lo sviluppo di leucemia acuta mieloide

Fattori ambientali:

  • Radiazioni
  • Benzene
  • Farmaci chemioterapici
  • Cloramfenicolo

Malattie acquisite:

  • Sindromi mieloproliferative croniche
  • Sindromi mielodisplastiche
  • Anemia aplastica
  • Emoglobinuria parossistica notturna

Malattie ereditarie:

  • Anemia di Fanconi
  • Immunodeficienze combinate
  • Sindrome di Down
  • Sindrome di Bloom
  • Atassia-telangectasia
  • Sindrome d Wiskott-Aldrich
  • Discheratosi congeniti

    Classificazione

    Dal punto di vista genetico e molecolare sono state individuate diverse alterazioni che ricorrono con frequenza e specificità variabile nelle LAM.

    Le leucemie acute mieloidi sono state classificate fino all’ottobre 2002 in base ai criteri morfologici e immunocitochimici FAB (French-American-British Classification Group).

    Per quanto riguarda la sottoclassificazione delle forme non linfoidi il Gruppo FAB ha definito una sequenza di criteri morfologici e citochimici che distinguonono le leucemie M1, M2, M3, M3V, M4, M5a, M5b, M6, M7, dalle Sindromi Mielodisplastiche (forme preleucemiche). Tuttavia il criterio fondamentale che differenzia le LMA dalle sindromi mielodisplastiche (altra patologia mieloproliferativa) è la percentuale di cellule blastiche midollari, che deve raggiungere il 30% delle cellule.

    La forma M1 è la più indifferenziata, le M4, M5a, M5b  sono forme a varia componente monocitica, l’M6 è l’eritroleucemia, l’M7 è la leucemia megacarioblastica.

    Le forme monocitiche pure e soprattutto l’eritroleucemia possono essere considerate forme a prognosi peggiori.

    L’M3/M3v rappresentano due aspetti della leucemia promielocitica, che ha una “indipendenza” clinica (gravi complicanze emorragiche per CID all’esordio), terapeutica e prognostica (migliore delle altre forme in quanto a prospettive di guarigione). La presenza di una CID all’esordio e quindi l’elevato rischio emorragico (spesso cerebrale) con elevata mortalità, rende indispensabile una precoce diagnosi e terapia delle forme M3. I criteri morfologici (forme spesso ipergranulari), immunologici e soprattutto citogenetici/molecolari  (traslocazione t(15;17) consentono la precisa e tempestiva diagnosi.

    In tutti i casi, per porre diagnosi di leucemia acuta mieloide, occorre che il numero di cellule blastiche presenti a livello midollare sia maggiore o uguale al 20% della cellularità totale.

    La classificazione FAB distingue i seguenti sottotipi di leucemia acuta mieloide:

    • Leucemia acuta M0 (indifferenziata): è caratterizzata da blasti privi di granuli citoplasmatici e corpi di Auer. Per la diagnosi deve essere rilevata la positività per uno o più marker mieloidi (anticorpi monoclonali anti-CD13 e anti- CD33) in almeno il 20% dei blasti leucemici. Non è associata ad alterazioni citogenetiche specifiche.
    • Leucemia acuta M1 (senza maturazione): è caratterizzata da blasti mieloidi senza segni di maturazione: non sono presenti granuli citoplasmatici, la cromatina nucleare è fine. Non è associata ad alterazioni citogenetiche specifiche
    • Leucemia acuta M2 (con maturzione): è caratterizzata da blasti mieloidi nel cui citoplasma è possibile osservare granuli azzurofili o corpi di Auer; a livello nucleare sono ben evidenti nucleoli. Questo sottotipo si associa alla traslocazione t(8;21) con il coinvolgimento dei geni AML/ETO (prognosi favorevole).
      • Leucemia acuta M3 (promielocitica): la quasi totalità delle cellule leucemiche è costituita da promilociti atipici con citoplasma ricco di granulazioni azzurrofile e corpi di Auer (variante ipergranulare). Questo sottotipo è associato con altissima frequenza alla t(15;17), riarrangiamnto PML/RARα (prognosi favorevole).
      • Leucemia acuta M4 (mielomonocitica): per la diagnosi di questa forma deve essere presente oltre a una quota di blasti superiore al 20%, deve essere presente una componente granulocitaria midollare in vari stadi differenziativi maggiore del 20% e una componente monocitaria midollare non inferiore al 20%.
      • Leucemia acuta M5a (monocitica scarsamente differenziata): le cellule monolitiche devono costituire almeno l’80% delle cellule leucemiche; i monoblasti devono costituire almeno l’80% della componente monolitica; la componente granulocitaria se presente deve essere inferiore al 20% delle cellule leucemiche. Questa forma non è associata a alterazioni citogenetiche specifiche.
      • Leucemia acuta M5b (monocitica con differenziazione): per la diagnosi è necessario che i monoblasti siano meno dell’80% della componente monocitaria. I promonociti sono predominanti.
      • Leucemia acuta M6 (eritroleucemia): è caratterizzata dalla coesistenza di blasti mieloidi e eritroblasti abnormi a livello del midollo osseo. I precursori eritroidi sono almeno il 50% delle cellule; almeno il 30% delle cellule non-eritroidi è costituito da mieloblasti. Le alterazioni citogenetiche sono estremamente variabili.
      • Leucemia acuta M7 (megacariocitaria): la diagnosi di questa forma è esclusivamente immunofenotipica: gli elementio blastici devono essere positivi per gli antigeni CD41, CD42 e CD61 (antigeni piastrinici GpIb, GpIIb/IIIa e GpIIIa). Inoltre la natura megacariocitaria della leucemia può essere evidenziata con la microscopia elettronica mediante la dimostrazione della perossidasi piastrinica delle cellule.

      Nei bambini al disotto dei due anni di età la forma M0,M1 e M2 rappresentano il 16% di tutti i casi; questa percentuale sale al 33% per i bambini di età superiore. Le forme M4 e M5  sono il 44% al disotto dei due ani e il 55% nei bambini più grandi. Tipiche dei bambini più piccoli sono le forme M6 e M7 che, per contro, sono rare dopo i 2 anni di età (6% del totale).

      Nel 2002 è stata elaborata la classificazione WHO delle neoplasie mieloidi, che si basa su molti criteri inclusi nella precedente classificazione FAB, assegnando tuttavia rilevanza diagnostica ad alcune anomalie molecolari.

      Quadro clinico

      Il quadro clinico delle leucemie acute mieloidi è caratterizzato da sintomi e segni da insufficienza midollare: anemia (pallore, astenia, affaticabilità, palpitazione), piastrinopenia (petecchie, ecchimosi, emorragie cutaneo-mucose), granulocitopenia (infezioni).
      In particolare nei sottotipi mielomonocitico e monocitico (LAM M4-M5 nella classificazione FAB) si possono riscontrare sintomi e segni da infiltrazione (epato-splenomegalia, linfoadenomegalie, infiltrati cutanei, ipertrofia gengivale, interessamento del sistema nervoso centrale).
      L’esordio della malattia può anche essere caratterizzato da una coagulazione intravascolare disseminata (CID), in particolare nella leucemia acuta promielocitica (LAM-M3) (vedi oltre), dove questa complicanza è presente in più del 90% dei casi.

      Diagnosi

      L’inquadramento del paziente con leucemia acuta mieloide prevede primariamente l’esame emocromocitometrico, che nella maggior parte dei casi presenta leucocitosi associata ad anemia e piastrinopenia, ma può dimostrare anche anemia e piastrinopenia con leucociti nella norma o pancitopenia.
      Di fondamentale importanza è la valutazione della coagulazione (attività protrombinica, aPTT, tempo di Quick, fibrinogeno, FDP), al fine di individuare con tempestività l’eventuale presenza di coagulazione intravascolare disseminata prevalentemente associata alla leucemia acuta promielocitica.
      Per definire la diagnosi occorre eseguire un mieloaspirato, con valutazione morfologica dello striscio di sangue midollare, con quantificazione dei blasti (che devono essere maggiori o uguali al 20% della cellularità totale e con caratterizzazione in immunocitochimica delle cellule leucemiche.
      La diagnostica moderna delle leucemie acute mieloidi prevede in aggiunta l’esecuzione su cellule midollari dell’analisi immunofenotipica e dell’analisi citogenetica e molecolare per la definizione del rischio di malattia e della prognosi.

      Prognosi

      A diffrenza delle LLA nelle LMA del bambino i fattori prognostici rivestono un ruolo meno importante, per cui non viene attuata stratificazione dei pazienti in fascie di richio. Nelle LMA viene attribuito comunque un significato sfavorevole a:

      • Iperleucocitosi alla diagnosi con una conta di GB >100000/mm
      • Ai sottotipi FAB M5,M6,M7 e a quello M1 con assenza dei corpi di Auer
      • Alcune alterazioni cromosomiche :monosomia 7, t(1;22)
      • Alla difficoltà nell’ottenere la Remissione Completa con la terapia di Induzione.

      Particolarmente poco responsive alla terapia sembrano essere quelle quelle LMA che sono un evoluzione di un AREB o AREBT (forme mielodisplasiche) indipendentemente dalla morfologia e dal numero di globuli bianchi.
      Prognosi particolarmente severa presentano le LMA secondarie , insorte dopo pregresso trattamento chemioradioterapico o esposizione a tossici ambientali. In tali forme vi è una bassa probabilità di risposta alla terapia, con resistenza alla fase di induzione o comunque una Remissione Completa di breve durata.
      Significato favorevole rivestono invece i sottogruppi FAB M2 ed M4 . Tali criteri sono stati utilizzati insieme con l’ottenimento della RC al giorno 15 dell’induzione per le forme M2 e M4 per stratificare i pazienti nel rischio standard, mentre le altre LMA rientrano tutte nell’alto rischio.

      Nelle LMA  del bambino, l’età della diagnosi (esclusa quella inferiore ai 2 anni associata a FAB M4 e M5), l’interessamento del SNC e l’espressione degli antigeni di superficie non sembrano presentare un significato predittivo per la prognosi.

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